替加环素粉针及原料

一、基本信息

替加环素

英文名：tigecycline  商品名：Tygacil  上市公司：美国惠氏公司         上市时间：2005年6月17日美国批准上市，欧盟2006年5月批准上市。

适应证：

广谱抗生素，治疗由革兰阴性或阳性菌、厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）导致的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI），包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 

剂型及剂量： 粉红色粉针，50mg/支。推荐初始剂量为100mg, 维持剂量50 mg, 每12小时静脉滴注一次，复杂成人腹内感染（cIAI）和皮肤及其软组织感染（cSSSI）推荐疗程5-14天，轻中度肝肾功能损害患者无需调整剂量，重度肝肾功能损害患者维持剂量降为25mg，其他不变。

药品价格： 10支/盒 美国批发价452.30美元,或者每日剂量 90.46美元，国内未上市。

注册分类： 化药3.1类

二、项目简介

惠氏公司于2004年12月份分别向美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的药品管理当局递交了替加环素的新药上市申请。美国FDA已于2005年1月28日给予替加环素新药申请优先审评地位，于2005年6月17日批准上市，欧盟于2006年5月批准上市。根据FDA的规定，只有比现有治疗手段有明显改善的药品，才能够获得优先审评地位，这意味着本品将显著优于现有的治疗手段。本品有望成为重磅炸弹级药物，且是甘氨酰四环素类抗生素中获得批准的第一个产品。

当前，耐药性细菌尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染正在全球发达国家肆虐蔓延。据近期英国国家审计报告显示，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染在欧洲的发病率正节节攀升，其中英国、爱尔兰、希腊和意大利的发病率最高，且在重症监护病房内高发。在美国，社区获得性MRSA感染呈上升趋势。根据最近的研究数据表明，英国国民健康服务体系（NHS）医院的感染性疾病患者中有9%是通过外科手术或门诊的途径而获得的。每年约有10万人遭受该感染的侵袭，其中死亡约5000人，且会造成10亿英镑以上的花费。据此，英国政府及卫生部门官员于2005年4月在伦敦专门召开了一项“清洁医院高级会议”，旨在研究对付院内获得性感染的最好方法。

据世界卫生组织的一份调查报告显示，我国住院患者抗生素药物使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58%，远远高于30%的国际水平。 据国内药监机构公布，国内喹诺酮类抗生素已半数失效；万古霉素是一种临床中用于治疗严重感染的有效抗生素，近些年由于无限制滥用，已经出现耐万古霉素的耐药细菌，如再不加以保护，我国死于严重感染的病人数将明显增加。

目前，对现有抗生素产生耐药性的感染呈上升趋势，而处于研发阶段的抗生素很少。有文章称，在世界15个最大制药公司中研发的31种抗感染药物中，只有5种是抗生素，正在开发的广谱抗菌素少之又少。抗菌素的开发放慢到如此地步，以至于FDA自上世纪80年代开始，每年批准上市的新型抗生素就呈逐年递减趋势，至2003年仅一个产品——cubist公司的达托霉素（daptomycin，cubicin）上市，而2004年竟是空白。近40年来，只有一类新型抗生素药物问世，即辉瑞公司（pfizer）的利奈唑烷（linezolid，zyvox），它是世界范围内批准应用的噁唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物，同时也是第一个进入美国市场的MRSA感染治疗药物。因此，当其获准上市的时候，在医学界甚至引起了一阵骚动。然而在利奈唑烷上市仅仅不到1年的时间里，就出现了肠球菌对万古霉素和利奈唑烷耐药的报道，迫使人类必须不得不寻找新的抗生素来替代其进行治疗。现在需要新型的抗菌素来治疗常见病原菌的越来越大的抗药性。现阶段，尽管市场中已有几种抗菌药物可用来治疗耐药性细菌感染，如辉瑞公司的利奈唑烷、King公司的奎奴普丁＋达福普汀的复方制剂和Cubist公司新近被批准上市的达托霉素。但这寥寥几种药物与细菌耐药发展的汹汹势头相比还显得远远不够，而且，长期使用利奈唑烷可能会导致骨髓抑制，于是耐受性问题限制了其使用，这些药物并非对所有的耐药菌株有效。

替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，与其他类抗生素比较具有以下优点：

1、抗耐药菌

据欧洲临床微生物学和传染性疾病学术会议（ECCMID）所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示，替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌（除铜绿假单胞菌外）的感染具有很好的疗效，包括革兰阴性或阳性菌、厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）。

四环素类耐药主要有以下两种途径：（1） 细菌的外排泵机制 外排泵机理由tetA-tetD基因控制，该基因首次在革兰氏阴性的大肠杆菌中被观察到，主要基于质子主动转运作用降低细胞内四环素类抗生素浓度；在其他几类革兰氏阴性菌中包括金葡球菌、链球菌也发现相似的耐药基因，确定为tetK-tetL。（2） 核糖蛋白保护。核糖体蛋白保护机理由tetM-tetO基因控制，通过嵌入核糖核酸蛋白的调剂，即使在四环素类抗生素存在的条件下细胞蛋白合成也照样进行，这类耐药机制存在于很多细菌中。替加环素对两种途径引起的耐药菌都具有抑制作用。

2、抗菌谱广

替加环素已在体外实验中显现对多种革兰氏阳性菌和阴性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等多药耐药菌具有广谱活性，能够用作各种获得性并发性腹内感染，及并发性皮肤和皮肤组织感染的经验性治疗的单药疗法。

3、副作用轻

它在临床试验中的最常报告的副反应为一过性的恶心（20％）和呕吐（14％）等，这些症状通常发生在治疗早期，且它们在程度上多属轻至中度，对于大多数患者,它都不会引起肝肾不良反应,因此是适用于重症SSSI的候选药物之一。同类药中长期使用利奈唑烷可能会导致骨髓抑制，万古霉素可致严重的耳中毒和肾中毒，大剂量和长时间应用时尤易发生，其他同类药尚未进入中国市场。

三、知识产权情况

该药在国内仅有制备专利，且可以绕过，无化合物及适应症专利。国内两家申报临床，进口品种正在临床。

四、生产工艺  生产工艺比较简单，无苛刻条件，原料在国内均可买到，原料价格米诺环素1万/公斤，另一侧链5000元/公斤。

五、市场前景

由于我国抗生素滥用的情况非常严重，细菌耐药性的不断增强，治疗严重感染的市场逐步扩大，同类的进口药物价格昂贵，而传统的万古霉素毒副作用大，市场上急需一种新的高效低副作用抗菌药，替加环素有望填补这个空白，成为抗严重感染的一支生力军。

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